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微卫星不稳定检测项目(MSI)介绍

文章摘要:微卫星(Microsatellite)是广泛分布在人类基因组中的重复序列,这样的重复序列有上万个,与正常人相比,肿瘤患者的微卫星常因插入或缺失变异导致长度改变,这种现象就称为微卫星不稳定(Microsatellite Instability,MSI)。

国内外诊疗指南明确推荐微卫星不稳定(MSI)检测适用人群

1. 所有≤70岁,或>70岁且符合Bethesda准则的结直肠癌患者,都应该检测MMR或MSI来进行Lynch综合症的筛查。

2. 所有术后欲进行辅助化疗的II期结直肠癌患者。

3. 所有转移性结直肠癌患者。

什么是MSI(Microsatellite Instability,微卫星不稳定)?

微卫星是遍布于人类基因组中的短串联重复序列,有单核苷酸、双核苷酸或高位核苷酸的重复,重复次数约10-50次。与正常细胞相比,肿瘤细胞内的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变,就叫做微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)。大量研究表明,MSI是由错配修复(MMR)基因发生缺陷引起的,与肿瘤的发生密切相关。临床上已将MSI作为结直肠癌及其他实体瘤预后和制定辅助治疗方案的重要分子标志物,并应用于协助林奇综合征(Lynch Syndrom)筛查及辅助诊断。

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微卫星不稳定示意图

检测意义

1. Lynch综合症的筛查

Lynch综合症,亦称遗传性非息肉病性结直肠癌(HNPCC),是由MMR基因胚系突变所致的显性遗传病。90%以上的Lynch综合症具有MSI特征,而散发性结直肠癌中只有约15%,所以临床上可用MSI检测来进行Lynch综合症的筛查。

Lynch综合症患者及其家族成员常见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等多种Lynch综合征相关肿瘤,因此MSI检测对于患者本人及其家族成员均有重要意义。NCCN专家组强烈建议在所有50岁以下的结肠癌患者中开展MSI检测,因为该群体患Lynch综合症的可能性更大。2017年中国国内的CSCO结直肠癌指南推荐MMR IHC和MSI做为Lynch综合症辅助诊断方法。

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2017年CSCO结直肠癌指南:林奇综合征诊断方案

 2. II期结直肠癌的用药指导和预后预测

MSI-H的结直肠癌患者预后较好,MSI-H的结直肠癌患者无法从5FU辅助化疗中获益。

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dMMR/MSI-H患者免疫治疗获益评估

不局限于转移性结直肠癌的MSI-H晚期肿瘤患者均可从PD-1免疫治疗获益,

2015年在新英格兰医学杂志发表的NCT01876511研究结果表明,PD-1单抗治疗对MSI-H的mCRC表现出高缓解率(40%),MSI-H患者TIL浸润现象明显,PD-1抑制剂效果更好,2017年《Science》发表的数据进一步确认了扩大癌种的疗效,dMMR/MSI-H的晚期肿瘤患者,接受Pembrolizumab治疗:

² ORR:53%(46/86),其中CR: 21%(18/86);

² DCR:77%(66/86);

² 中位PFS>14.8个月

因此Pembrolizumab治疗MSI-H的mCRC获得FDA突破性疗法认定。 

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MSI不同位点在人种中的发生频率不同,东亚裔结直肠癌患者更适合NCI PANEL

目前MSI的诊断方法中主要使用的有两个Panel。一个是NCI 1997年公布的经典 Bethesda panel ,包含2个单核苷酸(BAT-25、BAT-26)与三个双核苷酸(D2S123、D5S346、D17S250),另一个是pentaplex panel,包含单纯的5个单核苷酸位点(BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-22、NR-24)。目前大部分的MSI数据均是针对欧美人群,对于东亚裔人群的MSI发生率,目前已报到的数据提示略低于欧美人群, 2017年新发表的数据提示(Futural Oncol,多中心研究)东亚裔结直肠癌患者更适合NCI PANEL。

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检测流程及东亚裔人群检测位点

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检测样本要求

临床样本需要癌变样本和正常样本配对检测,后续对比癌变样本的信号峰相对正常样本是否发生位移才能判读MSI状态。

配对样本  肿瘤组织样本(石蜡切片/石蜡卷/新鲜组织/肿瘤组织DNA),正常组织样本(EDTA抗凝血 /癌旁组织)

参考文献

1.       Rodriguez-Bigas MA, Boland CR, Hamilton SR, Henson DE, Jass JR, Khan PM, et al. A National Cancer Institute Workshop on Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer Syndrome:meeting highlights and 
Bethesda guidelines. J Natl Cancer Inst 1997;89:1578–762.

2.       C. Richard Boland,et al. A National Cancer Institute Workshop on Microsatellite Instability for Cancer Detection and Familial Predisposition: Development of International Criteria for the Determination of Microsatellite Instability in Colorectal Cancer. Cancer Research.1998;58:5248-5257.

3.       Robert Gryft,et al. Tumor Microsatellite Instability and Clinical Outcome In Young Patients With Colorectal Cancer.The New England Journal of Medicine.2000.342(2):69-77.

4.       Yvonne M.C. Hendriks,et al. Diagnostic Approach and Management of Lynch Syndrome (Hereditary Nonpolyposis Colorectal Carcinoma): A Guide for Clinicians. CA Cancer J Clin 2006;56:213–225.

5.       Eduardo Vilar and Stephen B. Gruber. Microsatellite instability in colorectal cancer—the stable evidence. Nat. Rev. Clin. Oncol.2010;7(3):153-162.

6.       Yan Li ,et al.Prediction of clinicopathological features and prognosis of colorectal cancer patients by tumor MSI / MMR in the East Asian population.Future oncology.2018

 



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