桐树生物大样本TME生信分析，构建前列腺癌PCa预后特征模型
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桐树生物大样本TME生信分析，构建前列腺癌PCa预后特征模型
本文发表于 Translational Andrology and Urology
前列腺癌(PCa)是男性最常见的恶性肿瘤之一，位居全球男性癌症发病谱第二位、死因谱第五位。尽管已经构建了基于Gleason评分、TNM分期、血清PSA水平等临床风险及预后分层模型，但是往往在相同分期或恶性等级的患者当中观察到显著不同的临床结局，因此需要探索更新颖的前列腺癌预后分层的预测标志物。
肿瘤微环境(TME)主要由免疫细胞、间充质细胞、内皮细胞、炎症介质和细胞外基质(ECM)分子组成。免疫细胞和基质细胞是TME中两种主要的非肿瘤细胞成分。此前研究报道，包括前列腺癌在内的TME中促免疫细胞可以促进肿瘤的生长和进展，大多数免疫浸润细胞包括CD3+T细胞、CD20+B细胞和巨噬细胞等。越来越多的研究表明，TME中的细胞组分在预测患者预后和药物疗效方面具有临床病理意义，TME中一系列明显的细胞变化参与了前列腺癌的发生和起始事件。然而，前列腺癌种TME全面概况和特征还没有被阐明。
我们分别从TCGA和GEO数据库中筛选出具有生存及临床数据的477份转录组样本作为测试集和111份样本作为验证集。依据免疫细胞浸润模式，将TME中21种免疫细胞分为A、B、C、D这4类和cluster 1/2/3这3个免疫聚类。其中，M2巨噬细胞、记忆CD4+ T细胞、调节性T细胞、浆细胞和滤泡T细胞与PCa患者的生存密切相关。从3637个与TME浸润表型相关的差异表达基因（DEGs）中确定了104个与免疫聚类显著相关的基因，这些基因富集于免疫活化相关信号通路。
根据Cox回归模型评估这些差异基因与OS关系，将477例样本分为TMEscore-high组（n=308）和TMEscore-low组（n=169），高TMEscore组的预后表现明显优于低TMEscore组。除此之外，MSI作为第一个泛癌种的免疫治疗标志物，在这里也与高TMEscore显著正相关。
基于TMEscore表型，我们对与PCa预后相关的基因组特征进行了全面的分析。差异表达基因分析鉴定出高、低TMEscore亚型间差异表达的5个miRNA和127个mRNA，其阈值为P＜0.05和|logFC|＞1。在这些DEGs中，hasmir-133b和FMOD与PCa生存相关性最显著。此外，由于DNA甲基化状态与肿瘤进展和预后密切相关，我们对高TMEscore组和低TMEscore组进行了差异甲基化分析，确定了38个显著差异甲基化位点。在被识别的位点中，cg03804126与OS的相关性最为显著。在对PCa的基因组进行全面深入分析中，还发现12个生存相关基因，包括CD38、PROK1、SRD5A2、TMEM35、DPT、FAM107A、SPOCK3、MT1G、SLC22A3、ANO7、MYLK和PTN。
在这篇研究中，我们对PCa患者TMEscore相关的细胞、分子和遗传因素进行全面评估，确定了一系列预后指标。虽然，PCa的TMEscore表型可作为具备良好预后预测能力的潜在生物标志物，对于临床应用仍需要进一步的验证和功能研究，特别是涉及更多临床样本的遗传学和实验研究。但毋庸置疑，对于前列腺癌免疫微环境大样本的全面生信分析将有助于指导新的诊断策略的发展和完善。
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