未来，肿瘤基因诊断的潜力会逐步释放，不同的基因检测技术均能找到其合适的应用场景。
——桐树基因首席技术官 蔡微菁 博士
每个时代都需要那少数的先行者。
精准医疗的发展无疑开创了肿瘤诊疗的新时代，也掀起了产业创新的浪潮。在这方面，有着丰富临床经验的临床医生有着独特的优势和巨大的价值。
作为一名拥有十余年妇产科与肿瘤内科经验的临床医生，桐树基因首席技术官蔡微菁博士日前向测序中国分享了她从“医者”到“行者”的转型之路和桐树基因所秉持的产品开发之道，以及肿瘤基因诊断的未来格局。
测序中国：肿瘤是我们一直没有攻克的生命难题，我们了解到您在妇产科与肿瘤内科有12年的工作经验，您对肿瘤治疗有什么看法？未来应该朝哪个方向去努力？
蔡微菁博士：肿瘤的治疗当然是越早越好。分期越早的肿瘤，治愈率越高。肿瘤一旦发展到了晚期，争取高质量的长期存活便成为了主要治疗目标。近些年来，随着基因检测技术的发展，对于肿瘤的认识在不断加深，实体肿瘤的复杂性得已展示在人们面前。肿瘤从发生到发展，始终在动态地“适应环境”，总是能够逃避人类设定的打击方法，反复耐药，最终置患者于死地。过于精准的仅针对某一种肿瘤特征的肿瘤治疗，如靶向治疗，会不可避免地产生耐药。当然，靶向、耐药、克服耐药的靶向治疗、再耐药的多次循环为患者争取到了越来越长的高质量的生存期，这是肿瘤治疗史上的巨大进步。但未来攻克肿瘤，则可能需要一种或数种基于个体化制定的泛打击药物，例如，根据不同个体肿瘤抗原定制的免疫治疗，或者基于特殊材料精准递送至肿瘤部位的偶联细胞毒药物。
测序中国：是什么契机让您离开医院，投入到肿瘤产品的研发工作，您是怎么看待肿瘤基因诊断市场的呢？
蔡微菁博士：在医院临床工作的时间越长，就越觉得个人的能力十分有限。作为医者个人，再高强度的工作，能够服务的患者人数也是很有限的。虽然在临床医生的职业生涯中，发表了许多高级别的技术类文章，也获得了不少奖项，但是，对于肿瘤患者群体来说，能帮助到的肿瘤患者只是其中很少的一部分，且对于治疗费用等方面的很多现实问题更是束手无策。而另一方面，我一直相信科学技术的发展能够推动整个社会的进步。按照我们的测算，全中国每年有近500万左右的肿瘤组织样本，但是，目前已经接受肿瘤基因检测的样本不超过80万例！其中尚有近80%的肿瘤患者由于各种各样的原因没有接受基因检测。因此，只要能在肿瘤的基因检测技术方面有所革新和突破，就能使数百万的肿瘤患者获益。
测序中国：您是国内肿瘤进化论的顶级研究者，可否为大家介绍一下肿瘤进化论？目前国际上有哪些最新的进展？
蔡微菁博士：肿瘤的发生和发展是一个非常动态的过程。肿瘤不仅仅是一团失去程序控制的处于恶性增殖状态的细胞，甚至可被视为拥有进化能力的特殊“物种”。肿瘤进化，简而言之，就是肿瘤在整个发展过程中，为应对外界环境的压力，不断进行自我竞争、自我选择、自我扩张的动态循环。随着发展进程的推进，肿瘤也就进化得越发复杂。同一个个体的肿瘤中，在时间和空间的维度都存在着动态的异质性；不同个体的肿瘤之间，肿瘤的异质性差异更是极为多样性。肿瘤进化是本质，肿瘤异质性是现象，肿瘤的进化导致了异质性的产生。而这也是肿瘤不断耐药的根本原因。目前国际上对肿瘤进化的研究已经深入到了单细胞层面，对肿瘤细胞的分子特征、肿瘤代谢以及与肿瘤微环境的相互作用等都开展了一系列的研究。基于这些研究，我们对于肿瘤的认识会更为全面。
测序中国：自2018年加入桐树基因后，您带领团队成功研发出了多项技术，这些技术促进了肿瘤的精准诊断和精准治疗，也成为了桐树基因的创新核心技术。能否为大家介绍一下这些技术？
蔡微菁博士：一直以来，桐树基因都秉承着从临床需求出发，力求基因检测技术能有效帮助临床医生做出更精准的诊疗决策，从而让更多肿瘤患者从中获益。这其中，我们有两个核心原则：
刚才提到，目前至少有80%的肿瘤患者没有接受基因检测，如果再把这些患者细分一下，又可以分为术后肿瘤患者、肿瘤初治患者、肿瘤耐药患者、终末期肿瘤患者这四个阶段。其中，每一阶段患者都有不同的检测需求，这种检测需求绝对不是一种检测技术可以满足的。NGS是目前最受关注的检测技术，虽然非常重要，且在多基因覆盖上具有优势，但是，它满足不了400多万患者的全部检测需求。类似这次新冠疫情，针对快速、简便的临床需求，基于PCR的方法，便远远超越NGS，成为了新冠诊断检测中的绝对主力军。桐树的研发团队坚信NGS、PCR、ddPCR、毛细管电泳法、质谱，每种检测平台都有适合自己的应用场景和应用领域，不同检测平台各有自身的优缺点。
基于这样的研发信念，我可以很自豪地说，对比目前现有的主流检测技术，桐树开发的技术平台均是在检测性能方面有显著提升的创新技术，桐树不做重复劳动。其中包括高敏感性微卫星不稳定（MSI）检测技术、MASS-PCR、针对肿瘤组织样本的MULI-SEQ™ NGS微量建库技术、高敏感性PRIDE-ctDNA检测技术和Credit-CRISPR，五大检测技术平台。桐树基因的MASS-PCR通过独有的引物、探针设计，实现了qPCR结果判读的革新，解决了弱阳性样本结果难以判读的问题，方便临床医生诊治患者，提高治疗的有效率。MULI-SEQ™微量建库技术则使得临床上珍贵的微量肿瘤样本，也能完成高质量的建库和测序，从而使NGS检测的可及性更为广泛。高敏感性PRIDE-ctDNA检测技术解决了背景干扰、随机引入的测序错误及批间样本污染的问题，从而可以检出外周血中极微量的cfDNA。Credit-CRISPR检测技术的应用，则可以使得检测方法更为简便、不再依赖仪器设备，使得检测技术“2C”得以实现。
测序中国：在刚刚结束不久的“2019第二届全国NGS建库技能大赛”中，MULI-SEQ™扩增子建库试剂盒一路过关斩将，最终取得了扩增子法一等奖的好成绩，而且已经连续两届了。您觉得这次获奖对于桐树基因有什么意义呢？
蔡微菁博士：MULI-SEQ™扩增子建库试剂盒应该说是我们桐树基因开发的第一个创新技术，且已经获得监管部门的批准上市。应该说，这次大赛的组织水平非常高，而且队伍来自于全国的NGS公司，所以，我们的压力还是非常大的。最终，我们桐树基因的两位小伙伴凭借自主研发的MULI-SEQ™扩增子建库试剂盒一路过关斩将，最终取得了扩增子法一等奖的好成绩。两位小伙伴既是桐树基因的技术担当，其实，也是桐树基因在NGS领域强大实力的缩影。
但，比赛都是其次，这款技术的核心在于微量建库，能够满足穿刺确诊肿瘤的小标本患者进行多基因检测的NGS建库要求，让更多患者能够接受基因诊断，这个才是让我们桐树基因研发团队真正欣喜、真正感到有价值的地方。
测序中国：精准治疗，离不开精准检测。综合多年的临床经验来看，您觉得肿瘤基因检测的产品研发，未来有哪些方向？
蔡微菁博士：肿瘤基因诊断的市场未被满足的需求很大，我觉得只要我们每一个从业者把自己的技术踏踏实实地做深做透，任何能为临床医生和肿瘤患者带来更多价值的技术，都是未来的方向。但是，如果把未来延展到医院之外，我个人觉得肿瘤基因检测未来会向着简易、便捷的方向去发展，在保证特异性的前提下，敏感性会不断得到提升。因此，把一项实验室端的复杂技术化繁为简，转换为一款工业级的产品，就能使更广大的用户都能获益。这类技术研发的革新，不仅使临床应用得以普及，对于肿瘤高危人群的早期发现，以及让目前50%左右无法接受手术治疗的患者获得手术治疗的机会也至关重要。当然，这一切的背后需要我们所有从业者一起来付出卓越的努力。
测序中国：打破基础生物医学研究和临床医学之间固有的屏障，把基础研究获得的生物学知识快速转化为临床治疗和卫生预防的新技术、新方法、新策略，这是转化医学的产生的原因，也是终极目标。在大家看来，您是临床、基础研究和产品研发的全能手，您对转化医学有什么理解呢？
蔡微菁博士：脱离临床医学的基础研究和产品研发，犹如“无源之水，无本之木”。转化医学一定要从临床实践出发，发现问题是转化医学的第一步，也是转化医学能够转化出临床意义的重要前提。从临床诊疗中发现存在的科学问题，通过基础研究的方法去论证，才能再回到临床去解决问题。转化医学就是“bed-to-bench-and-back”的研究模式，其研究结果能够为临床实践提供有意义的指导。
