知名期刊·硕果累累|BMC内分泌子刊首次报道遗传性甲状腺髓样癌（MTC）家系遗传位点
BMC内分泌子刊首次报道
遗传性甲状腺髓样癌（MTC）
家系遗传位点
原文发表在知名内分泌专业杂志
BMC Endocrine Disorders
关于MTC
甲状腺髓样癌（MTC）是一种罕见的恶性肿瘤，其起源于滤泡旁甲状腺细胞（C细胞），占所有甲状腺癌的3-5%。MTC偶发或以遗传方式发生，并且大多数MTC与重排的RET原癌基因体细胞或种系突变相关。在中国，MTC病例主要为散发性疾病，且遗传类型较少。研究指出中国的遗传性MTC频率低于3%，但是在国外可达20–30%。其主要可分为三种亚型，分别是2A型多发性内分泌肿瘤（MEN2A），2B型多发性内分泌肿瘤（MEN2B）和家族性MTC（FMTC）。
病例介绍
患者1
顾某，男，57岁，该患者30年前诊断患有甲状腺髓样癌（MTC），于是进行了右侧甲状腺切除手术，术后虽然右颈部出现肿块，但十多年来未有不适症状。
直到2018年，患者发现右颈部肿块增大后立即就医，检测结果显示其右颈部有多个淋巴结肿大，右下颌下有一个淋巴结大小为4 cm，但气管位置没有明显偏离。左侧甲状腺无可见肿块。增强的CT显示右下颌腺后有异常增强的结节阴影（图1），提示可能为肿瘤复发。
PET-CT显示双侧颈部有多个淋巴结肿大，同时伴随癌胚抗原（CEA），降钙素（Ctn）和甲状旁腺激素（PTH）的结果异常（表1），确诊为淋巴结转移。
图1. 患者1的影像学表现
表1. 生化评估结果
确诊后，患者于2019年1月7日接受了手术治疗，包括全甲状腺切除术，颈淋巴结清扫术，中部组淋巴结清扫术，右下颌腺切除术和甲状旁腺保护。
组织学检查结果辅助确诊患者为左甲状腺MTC和淋巴结转移(表2)。患者术后恢复良好，CEA，Ctn和PTH水平均明显降低（表1）。由于甲状腺髓样癌（MTC）对化疗和放疗不敏感，并且在中国尚无Vandetanib，因此，目前通过补充甲状腺激素来进行替代治疗。
患者2
顾某的哥哥，61岁，连续一个月声音嘶哑，并伴有颈部压迫感的症状，于2019年1月7日就诊，体格检查未发现明显异常。
CT扫描显示甲状腺肿大并侵及胸腔，与邻近食管边界不清楚（图2）。内镜超声检查发现食管壁外有低回声占位性病变（34.6×44.8mm）。进一步的PET-CT显示甲状腺双叶肿大，累及前上纵隔，且邻近左颈的II-V区淋巴结肿大。同时CEA，Ctn和PTH水平异常（表1）。
图2. 患者2的影像学表现
根据检查结果患者被确诊为甲状腺恶性肿瘤并累及前上纵膈腔，同时左颈II-V区有淋巴结转移。于是，2019年1月15日他接受了全甲状腺切除术，颈淋巴结清扫术，中心组淋巴结清扫术以及胸腔镜辅助纵隔淋巴结清扫术的治疗。
组织学检查结果显示其为左甲状腺MTC和多处淋巴结转移，临床分期为T4aN1bM0。患者2的IHC结果除PAX-8表达为阳性外，其余与患者1结果一致（表2）。
表2. 免疫组化染色结果
基因筛查
由于两位患者有明显的甲状腺髓样癌家族史（其姐妹也因患有甲状腺髓样癌去世），所以高度怀疑其甲状腺髓样癌为遗传性甲状腺髓样癌。
于是对两位患者进行了桐树生物“遗传性肿瘤基因 NGS Panel”检测，检测结果显示，两位患者RET基因第10号外显子中均检测到错义突变：p.C620Y，而RET原癌基因突变与MTC的发生显著相关。
RET基因 p.C620Y突变，导致氨基酸由半胱氨酸变为酪氨酸，该突变可导致不依赖配体的受体二聚化和交叉磷酸化。在确认两名患者都发生 RET基因 p.C620Y 突变后，我们对其亲属共6人均进行了桐树生物“遗传性肿瘤基因 NGS Panel”检测。
我们研究了该家庭4代人中的8个人，即2名为本文中的患病病例和6名高危亲属。在这6位高危亲属中，测出4人携带有此突变，2人为非携带者。从家系图（图3）中，可以推断出他们已故的家人（I-1和II-2）可能也携带了RET 基因p.C620Y突变。对于这4个携带者，只有III-2接受了血清Ctn和PTH的检测，并且根据检测结果，进行了预防性甲状腺切除术（表1）。
图3. 患者的家系图
（全黑图标代表基因检测结果为阳性，全灰色图标代表推测可能存在RET突变，斜线代表死亡。男性用正方形表示，女性用圆圈表示。标有“？”的图标代表基因型未知）
警示与启发
据我们所知，这是第一个关于遗传性甲状腺髓样癌（MTC）中国病例的外文报道。目前，中国尚无MTC诊断及治疗指南，临床实践大多按照美国甲状腺协会（ATA）的相关指南进行。
在ATA发布的MTC指南中，建议检测与MTC紧密相关的RET原癌基因突变。然而，在中国，许多患者乃至临床医生都很少关注RET原癌基因的检测。因此，中国遗传性MTC发生率很有可能被大大低估。
另外，在此案例中，患者1首次被诊断出患有MTC时接受了右甲状腺切除术。当时，RET原癌基因尚未被确定为MTC的致病基因，并且基因检测尚未在临床中广泛应用。或许由于RET基因胚系突变的强烈影响导致其MTC复发，使他再次接受全甲状腺切除术治疗。
对此，我们强调RET原癌基因突变检测对MTC患者极其重要，并建议对RET基因体系或胚性突变的MTC患者实施全甲状腺切除术。
同时，在这项研究中的4位基因突变携带者中，仅III-2因其Ctn和PTH水平升高而进行了预防性全甲状腺切除术。对于其他三个携带者，IV-3是一个两岁的婴儿，现在测试其Ctn水平还较早。III-1和III-3是成年人，但未满足我们对进一步Ctn测试的要求。而考虑到III-2的异常检查结果，尽早检测血清Ctn具有重要意义，如果血清Ctn检测结果在正常范围内，则建议其每6个月/每年进行一次测量，或进行预防性甲状腺切除术。
小 结
该案例系列报道中的两名MTC患者通过基因检测发现其携带RET原癌基因的胚系突变，并进一步扩大筛查确定了另外4名携带者，建议其进行随访或预防性手术。强调了进行RET原癌基因基因检测对MTC患者的重要性，并强调RET基因突变携带者对自身甲状腺健康情况进行重点关注的重要意义。
桐树生物
遗传性肿瘤全覆盖检测
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