桐研智汇 | 桐树基因助力肺癌精准医疗：转移性肺癌基因组学研究新突破！
在这个充满挑战与希望的医疗时代，桐树基因不断加大科研投入，依托先进的多组学技术，深度挖掘肿瘤信息，科研成果不断突破，为肿瘤的全方位管理提供了有力支撑。我们将汇聚桐树基因独立开展或参与合作项目的科研成果，深度剖析肿瘤领域的每一个细微之处，从多组学技术的应用，到复杂多变的肿瘤突变特征；从MSI检测的精准分型，到MRD/ctDNA检测的动态监测；从精准的预后预测，到个性化的治疗方案，力求呈现一幅全面而深入的肿瘤科研图景。桐研智汇，无论是最新研究的即时速递，还是经典科研成果的深度回顾，都将为您带来前所未有的知识盛宴。
导语
肺癌是导致全球癌症相关死亡人数的主要因素，具有高转移潜力。相当多的患者被诊断出患有远处转移，使其不符合手术干预的条件。此外，大约65%的NSCLC术后出现复发和转移。加强对转移灶的及时检测可以延长患者的生存期并提高他们的生活质量。了解转移性肺癌的分子特征和相关危险因素具有重要的临床意义。
桐树基因合作的一项研究，在著名期刊《Journal of Cancer》上发表了其研究结果，通过多基因Panel来阐明肺癌转移的分子特征。并利用这些分子特征和相关风险因素开发了三种肺癌转移预测模型，这可能有助于识别发生转移风险较高的NSCLC非小细胞肺癌患者，从而允许实施个性化治疗策略和监测措施。本研究使用桐树基因研发的556基因热点基因全覆盖检测产品检测。
01 研究设计
研究团队最初收集了总共134名接受过手术切除或穿刺的NSCLC患者。患者初步诊断为肺癌，并且之前未接受过任何抗肿瘤治疗等。最终符合入组的患者共计114名，进行NGS测序分析。通过与无转移的患者比较，在转移性患者中发现独特的基因组特征。采用Kaplan-Meier方法分析临床结局、临床特征和突变基因之间的关联。采用Fisher检验和Lasso logistic回归分析确定与转移相关的因素并开发预测模型。
02 主要研究结果
患者特征
114名NSCLC患者的中位年龄为67岁（44-90岁）。58.8%年龄在70岁以下，66.7%为男性。54.4%的患者有吸烟史，11.4%有饮酒史。大多数患者（71.9%）有转移。组织病理学检查显示76.3%为LUAD，14.0%为SCLC和9.7%为其他类型NSCLC。此外，101名（88.6%）属于III期或IV期肿瘤。73.7%患者的ECOG评分为0-1。
患者的突变图谱
在112例患者发现1,251个体细胞突变。最显著的变异是TP53 （64.29%）和 EGFR（41.07%）突变，其次是 LRP1B（28.57%） 、KRAS（16.96%）、ATM（12.50%）等突变。错义突变是主要突变类型，C > A 是最常见的碱基突变 。女性、吸烟者和LUAD更有可能发生EGFR突变。而KRAS突变在吸烟者和饮酒者中更常见。
评估肿瘤突变负荷（TMB）与临床特征之间的相关性发现：TMB与年龄、转移或分期之间没有显著关联，而男性、SCLC和吸烟者显示出显著更高的TMB水平。
图1 TMB与临床特征的关系
转移患者与非转移患者的临床特征和突变特征
与非转移性组相比，转移患者组年龄在70岁或以上和晚期 III/IV 期的比例明显更高。在转移组中，TP53基因在82例病例中有48例出现突变（58.54%），其次是EGFR（43.90%），LRP1B（24.39%），而非转移性病例中最常见的突变是TP53（75%），其次是LRP1B （37.5%）和 EGFR（31.25%）。与转移组相比，BRAF、ARID1A等突变在非转移组中显著更常见。Ras信号通路在非转移组中显著富集。
Signature 1（细胞分裂/有丝分裂时钟）和Signature 38（紫外线的间接影响）在非转移组中富集 。相反，Signature 21（与有缺陷的 DNA 错配修复相关）在转移组中更为普遍 。
在扩增和缺失中，与非转移组相比，转移组表现出显著更高的拷贝数变异水平。在转移组中，鉴定了11个显示拷贝数增加的突出峰和39个显示拷贝数减少的重要峰。在非转移性组中，有3个显著的拷贝数增加峰和15个显著的拷贝数缺失峰。
图2 转移和非转移患者的突变景观
肺癌转移的预测模型
共构建了3个模型来预测转移，包括转移模型（任何转移器官）、胸膜转移模型和多部位转移模型（不止一个转移器官）。在训练队列中，转移预测模型（EPHA3 + FAT + ASXL2 + HIST1H3B + TSHR + MST1R）的AUC为0.828，胸膜转移模型（NF1+ FGF3 ）为0.582，多位点转移模型（FANCC + ERBB4）为0.559。在测试队列中，3个模型也表现出稳定的性能（AUC分别为 0.684、0.578 和 0.583）。
图3 转移、胸膜转移和多部位转移预测模型的ROC曲线
临床特征和基因组特征对预后的影响
95例患者的中位OS为15个月（范围，2-113个月），80例患者的中位PFS为12个月（范围，2-69个月）。114例患者中，复发82例，占 71.9%。LUAD的PFS优于SCLC（p = 0.013），女性患者的OS优于男性患者（p = 0.025）。转移患者的PFS（p = 0.004）和OS（p = 0.003）均较差。
图4 基于不同临床信息的患者PFS和OS的生存曲线
根据分析结果，在两组中观察到相似的PFS，并且在EGFR突变患者中观察到更长的OS（p = 0.003）。而具有KMT2D或STK11突变的病例比没有突变的病例显示更差的 PFS（p = 0.018，p = 0.024）。ASXL2或STK11野生型病例具有更好的OS（p = 0.045，p = 0.005）。OS和PFS与其他突变阳性和阴性组没有差异。突变阳性组和阴性组之间的OS和PFS没有差异。
图5 基因突变状态不同的患者的PFS和OS 的生存曲线
03 研究小结
本研究强调基因突变在促进肺癌扩散中的作用。一些特定的突变使我们能够开发三种转移性肺癌预测模型，这可能对个性化治疗策略产生影响。在后续研究中，需要更多的样本来证实本研究的发现并探索与肺癌转移相关的其他基因改变。
END
桐树基因是一家以科技创新为核心、专注于肿瘤精准分子诊断的高科技企业。总部位于上海宝山城工科技绿洲，已分别在上海和常州设立符合GMP标准的生产中心和国际标准的医学临检中心。
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