硕果累累 | 通过克隆进化揭示前列腺癌瘤内异质性的基因组学研究
厉害了，桐树又一篇SCI发表！
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桐树基因助力多中心，研究前列腺癌的瘤内异质性及基因特征，论文成功发表于International Journal of Cancer。
期刊影响因子为4.982
Part 1:
研究背景
前列腺癌在病理学及临床生物学水平上表现出高度的异质性，一些患者的肿瘤生长缓慢、可以安全观察，而另一些患者的肿瘤则更具侵袭性。
目前的临床指标，如TNM分期、Gleason评分、前列腺特异性抗原(PSA)，对疗效的预测能力非常有限。
前列腺癌呈多灶性生长特点，不同的病灶可能具有不同的侵袭性、病灶的进展也可能是相互独立的。
前列腺癌肿瘤间异质性研究结果显示，同一患者体内不同病灶的遗传特点不同，只存在少数相同的体细胞突变。肿瘤内异质性的研究在单个病灶不同取样点也观察到明显的基因组异质性。
为了进一步研究前列腺癌的肿瘤内异质性，本研究纳入16例前列腺癌患者（其中6例转移性前列腺癌，10例非转移性前列腺癌），对最大病灶进行多点活检，共采集到37个样本，进行全外显子组测序。
Part 2:
研究结果
我们从多个角度研究了前列腺癌的异质性，包括共有突变数、肿瘤突变负荷（TMB）、突变基因、拷贝数变异负荷（CNV burden）、加权基因组不稳定性指数（wGII）、拷贝数变异谱、克隆进化过程、突变谱和突变特征。
图1:
16例前列腺癌样本取样过程及体细胞突变结果
同一病灶不同取样点样本的共有突变非常少，75%以上的突变为样本独有，表明存在高度的瘤内异质性。部分患者 (5/12)中观察到TMB水平的瘤内异质性(图1C)。如图1E，我们比较了高频突变基因、前列腺癌驱动基因、通路相关基因和DNA损伤修复基因在样本中的变异情况，结果显示明显的瘤内异质性。
图2:
拷贝数变异结果
图3 :
克隆进化分析
图4:
突变谱及突变特征分析
虽然前列腺癌存在很高的瘤内异质性，我们发现 EPG5 基因的突变频率高达 76% (图1E) 且出现在主干突变中（图3C），与 RTK/RAS 通路相关的基因RASGRF1的变异频率为 54%（ 图1E ）且较频繁出现在主干突变中（ 图3C ）。EPG5 和RASGRF1 在前列腺癌中的高频突变提示它们可能与前列腺癌的发生有关。克隆进化分析结果显示，RASGRF1 的变异常发生在高 CCF 区，为主干突变，提示RASGRF1 突变为前列腺癌的早期事件，而 EPG5、CTNNB1、KMT2D 等基因突变为前列腺癌的晚期事件。
我们发现突变特征 Signature 1、Signature 6 和 Signature 12 在所有样本中都有较高的占比，说明前列腺癌可能与年龄（ Signature 1 ）及 DNA 错配修复缺陷（ Signature 6 ）相关。
Part 3:
结 语
